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Les effets indésirables des inhibiteurs de protéase sont similaires à ceux observés avec la transcriptase inverse inhibiteurs. De plus, ce groupe de médicaments provoque des troubles métaboliques, en particulier résistance à l'insuline et hyperglycémie, et redistribution des graisses entraînant une augmentation des lipides plasmatiques niveaux, ce qui augmente le risque de maladie cardiaque. Ces effets sont collectivement connus comme le syndrome de lipodystrophie, qui semble être similaire à ce qui se passe avec utilisation de corticoïdes. Tous les médicaments de ce groupe inhibent les enzymes hépatiques et provoquent des interactions avec de nombreux autres drogues. En particulier, ils augmentent le risque de myopathie avec les statines.

